藥物臨床試驗方法學（第二版）

本書首版是國內*一本藥物臨床試驗專業著作，已被專業人員認為是該領域的經典參考書。 主編從事相關工作近30年，本書結合主編多年的國際臨床試驗經驗和操作實踐，依據相關國際規范，對臨床試驗涉及的各個環節進行了詳盡介紹。 運用二維碼收錄藥物臨床試驗中的規范表格和大型流程圖，方便讀者自行打印使用。

自中國加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH) 組織并成為核心藥監管理成員國以來，遵循國際GCP標準和要求運營與管理藥物臨床研究已成為中國藥政監管部門藥政監控規范的核心標準。從近幾年中國GCP的發展趨勢來看，臨床試驗管理和操作方法已經逐漸融入全球臨床試驗管理和操作規范理念和實踐。若想臨床試驗管理方法真正成為醫藥研究系統工程體系，臨床試驗從業人員，尤其是項目管理者不僅要掌握醫學和藥學領域的相關知識，還要了解和靈活應用藥政規范，倫理學，數據及安全性監控管理，數字化技術，財務、法律和商務項目管理的原理。臨床試驗項目質量及其運營成敗取決于對試驗方案設計和理解能力的高低，不良的臨床試驗設計就如同建筑在沙灘上的房屋，極易被水沖垮，而精良的臨床試驗設計如果被配置不規范或無知的項目監管和操作方法，不僅使臨床試驗設計的努力毀于一旦，而且也使試驗結果的質量和可信性備受質疑。盡管近年來中國的藥物臨床試驗規程管理和操作正逐步走向規范化，但如何切實按照國際化臨床試驗標準，以及在實際操作中滿足國際GCP要求去運營藥物臨床試驗項目及其管理仍面臨著巨大的挑戰。這直接關系到臨床試驗數據及其研究結果能否走出國門，并被國際同行及監管機構所接受。所以，向中國有志于從事或已經從事這方面的人員提供一套全面和系統的臨床試驗專業操作和管理方法是本書寫作的目的之一。
本書在第一版的基礎上，保留了原來的臨床試驗全過程的管理與設計細節，操作規范上的要點和方法，增補了近年來發展并已逐步成熟的臨床試驗法規標準和要求，以及試驗項目管理的思維導圖式的細節描述，例如，項目經理應如何理解臨床試驗方案設計要素，并能有機地在項目管理計劃中體現方案核心數據的監控程序及角色職責要求。試驗項目管理者必須清晰地意識到試驗項目的管理不應僅停留在研究機構選擇及項目運營操作績效跟蹤管理的層面上，跨臨床運營部門的多功能協同成效對于試驗質量和數據結果的可信性至關重要。其中涉及了試驗項目啟動階段多功能程序的細致規劃和準備，相關配套服務和事務的協調與把控，如電子化系統的合規性應用管理、合同研究組織的管理、中心實驗室的監督和協調、醫學事務的介入和支持、藥物警戒的監控、數據與統計管理環節的把關和銜接、各類科學事務委員會的建立和監督、項目財務預算和里程碑工時的效益監控，以及藥政事務的付諸實現等。眾所周知，臨床試驗項目大多涉及申辦方和研究者兩個角色，其中合同研究組織承擔著申辦方的全部或部分職責。對申辦方而言，醫學事務對方案的設計的科學性和試驗項目運營中核心數據的設定與監控，項目所涉人員認真閱讀方案描述和理解方案要求，項目經理對試驗項目全生命周期的GCP規程管理和操作的細節把控能力，非臨床運營的功能部門人員(如數統管理、藥物警戒、質控和藥物供應等) 的介入與協作支持，臨床監查員對項目數據質量監查的細致度與責任心，電子/數字化系統合規性建立、維護應用管理等，對于試驗項目質量與成敗都有貢獻和關聯性。對于研究者而言，在遵循試驗方案設計要求在試驗項目執行中的倫理管理行為、招募合格受試者、臨床評價與安全性/有效性監控、源數據采集和試驗項目執行行為與文件記錄的合規性等方面，都擔負著不可推卸的責任。作為研究者重要助手之一的臨床協調員，對于GCP的理解和掌握，在試驗項目操作中的專業知識/能力和行為規范直接影響著試驗項目的質量和結果可信性。從某種意義上來說，無論是申辦方還是研究者都是臨床試驗數據管理的踐行者，即所有臨床試驗角色都在圍繞著試驗項目數據質量和可信性而辛勤付出著。一些角色(如臨床監查員、研究者、臨床協調員等) 在前臺為數據質量與可信性管理負責，另一些角色(如數據管理員、藥物警戒員、藥物供應管理員等) 在后臺對試驗數據質量與可信性把關，還有一些角色(如項目經理、醫學事務人員、質量控制和質量保證人員) 必須兼顧和協調前臺和后臺間的管理職責，承擔著試驗數據質量和可信性管理的領導或監控職責。所有角色的目標或宗旨都是使支持藥物有效性和安全性數據及其結果滿足藥政申報和未來上市的標準和要求。顯然，臨床試驗各個利益相關者之間的行為規范、操作管理重點和運營質量管理策略，由于他們本身所擔負的角色職責的不同而存在著明顯的差異。為此，本書充實了各利益相關者角色與職責分工的描述，對跨部門間的協作分工和項目經理在其中的重要性亦做了詳盡描述?？v觀臨床試驗全生命周期，最重要的事務之一就是試驗數據鏈的記錄和數據文件的真實完整性，并能在日后的稽查和復核過程中可以再現原有的試驗過程?！皼]有記錄就沒有發生”是臨床試驗管理和操作必須遵循的數據鏈記錄的重要基礎，也是藥政監管關注的要素之一，應貫穿在試驗項目全生命周期實踐中。數據質量和可信性的全球ALCOA原則是實現數據鏈真實完整性的重要工具。本書在這些方面的補充對于試驗項目相關利益者提升臨床試驗運營及其結果信譽管理思維與實踐必不可少。在國內，臨床試驗項目管理在這些方面的規范程度和操作似乎還較為薄弱，國內有些不規范的試驗項目運營操作行為和文檔管理方式并不符合國際普遍接受的理念與實踐。只有真正遵循全球統一的GCP標準和要求，通過試驗項目中所建立和維護的程序所獲得的試驗數據及其結果才可能被各國藥政部門所認可。作為臨床試驗領域的新成員，中國在未來的臨床試驗項目管理實踐中毋庸置疑要學會和適應國際臨床試驗操作行為和管理規范。
從某種意義上來說，臨床試驗的項目管理和操作其實是經驗的積累和發揮。就像醫生給患者診療一樣，接觸的病例越多，所掌握的醫學知識和處理手段就越豐富和靈活。本書基于本人從事全球臨床試驗項目管理和操作的經驗，并邀請相關領域的專家加盟，力求闡述和反映臨床試驗項目的實際技術操作手段、核心程序和管理的思維模式，并從操作工具的角度對理論知識和專業技能做出推導和介紹。從實操角度出發，對涉及臨床試驗的各個主要環節盡量做出詳盡概述，使從事臨床試驗領域人士在方案設計，試驗項目操作及管理規程建立、維護與實踐等環節都能有所借鑒。概念的理解、掌握和靈活應用要遠比機械地模仿和盲目地跟從更重要，只有對書中方法學深刻理解并能舉一反三地融會貫通于實操管理中，才能使其在試驗項目運營的實踐中顯現更大的功效。從本書的介紹中可以看出，臨床試驗規程管理屬于多重性試驗項目管理領域。鑒于本書讀者背景知識、專業技能和技術培訓需求的差異性，對書中臨床試驗不同階段及其管理方法的介紹，相應專題的多層次討論，以及相關方法和工具的總結和介紹，建議讀者和專業人士應本著各取所需和殊途同歸的學習方法做出取舍，也歡迎各位讀者對本書中存在的不足之處進行批評指正。本書所介紹的臨床試驗管理和操作的概念屬于通用型試驗設計的方法和規程實踐，還未能涉及或反映相關醫學治療領域特殊臨床操作程序和要求，如眼科、皮膚科等。需要指出的是本書的臨床試驗實踐和方法的概述是建立在全球GCP標準的基礎上。目前中國國內的某些臨床試驗程序有著其地域特殊性，特別是涉及一些專門的法律法規要求，還需要讀者根據國家藥品監督管理局的藥政要求在實際工作中予以考慮。隨著全球GCP和各國藥政法規的不斷完善和更新發展，書中的某些內容有可能與后續新頒布的法規標準和程序有所出入，讀者在今后實際工作中還需要根據最新的國際GCP和各國藥政法規在參考本書相關內容的基礎上加以調整或修正。
最后，感謝多位專家對若干臨床試驗細分領域章節的撰寫，感謝我的家人對我完成本書的支持。本書的編著不僅有助于我可以對自己近三十年的臨床試驗管理和操作經驗做出全面的梳理，也使我可以有機會與大家一起分享臨床試驗管理和操作的秘訣與心得。真誠地期待本版《藥物臨床試驗方法學》可以對準備入門的、新入門的和已經入門的同行都有所啟發和幫助。如果本書還可以對中國的臨床試驗管理和操作進一步邁向國際化標準有所幫助的話，將會使我更加欣慰。

劉川 博士
2023年4月 

劉川，美國伊利諾伊大學藥學院博士，中國藥科大學學士和碩士，從事全球臨床試驗運營管理近30年，曾先后任職于位于美國的諾華、輝瑞、賽諾菲、先靈葆雅、強生、Medidata等國際知名制藥和臨床研究電子系統公司，在全球臨床試驗項目管理、臨床監查、藥物警戒、臨床試驗質量管理和藥政申報支持輔助等方面均有豐富工作經驗?，F就職于科林利康醫學研究有限公司，擔任董事長兼首席科學官。

本書是一部全面、系統論述藥物臨床試驗中各個環節的實用專業著作，第一版廣受好評，已被業內人士認為是該領域的重要參考書。本版繼續結合主編多年的國際臨床試驗經驗和操作實踐，依據相關國際規范，對藥物臨床試驗涉及的各個環節進行了詳盡介紹。本版對近年來藥物臨床試驗的新進展進行了全面更新，除了實操性篇幅外，也增加了臨床試驗設計和操作的思維導圖描述，新增了一些過去沒有論述的細分領域，旨在為藥物臨床試驗有關研究提供更實用的指導。閱讀中可掃描二維碼查看相關彩圖、規范表格和大型流程圖，這些圖表供讀者在實操管理中參考。
本書適用于從事藥物研究與開發的技術人員及管理者。

第1章 臨床試驗中的規范標準和質量要求  1
1.1 醫藥產品臨床試驗質量管理規范 4
1.1.1 GCP的重要性及其對臨床試驗的意義 4
1.1.2 GCP的歷史發展 4
1.1.3 GCP原則要點 10
1.1.4 臨床試驗相關人員和部門的GCP職責 12
1.2 藥品生產質量管理規范 20
1.2.1 GMP原則 20
1.2.2 GMP和GCP的關系 21
1.3 藥物非臨床研究質量管理規范 21
1.3.1 GLP原則 21
1.3.2 GLP和GCP的關系 23
1.4 標準操作規程 23

第2章 臨床試驗的倫理因素和實踐  29
2.1 臨床試驗的雙重性 29
2.2 臨床試驗中的倫理學考量 30
2.2.1 尊重 30
2.2.2 受試者的自主權 30
2.2.3 受益與風險 31
2.2.4 公正性 32
2.2.5 安慰劑的應用 32
2.2.6 統計學的應用 33
2.3 臨床試驗中倫理學的實踐 33
2.3.1 研究者的職責和利益 33
2.3.2 受試者隱私權 34
2.3.3 知情同意 36
2.3.4 涉及遺傳物質檢測的知情同意管理 43
2.3.5 獨立倫理審查委員會 44
2.4 特別受試群體的臨床試驗倫理學因素 46
2.4.1 涉及兒童的臨床試驗 46
2.4.2 涉及老年人的臨床試驗 48
2.4.3 涉及女性受試者的臨床試驗 49

第3章 臨床試驗中試驗項目文檔質量管理規范  51
3.1 臨床GDP的監管要求 51
3.1.1 全球GDP監管要求 51
3.1.2 GDP原則 52
3.2 文檔管理的質量屬性 59
3.2.1 文檔管理質量保證的定義 59
3.2.2 文檔管理的變更控制 61
3.3 臨床試驗主文檔參考模式 63
3.3.1 臨床試驗主文檔模式架構 63
3.3.2 臨床試驗主文檔模式的內涵 65
3.3.3 電子臨床試驗主文檔 66
3.4 GDP與臨床試驗 67
3.4.1 試驗文件的類別管理 67
3.4.2 試驗文件記錄質量原則 78
3.4.3 試驗文件記錄的最佳實踐 79
3.4.4 臨床試驗中電子檔案的質量保證 81
3.5 臨床試驗項目文檔的存儲 83
3.5.1 試驗文檔的存儲和銷毀 83
3.5.2 試驗文檔長期存儲的標準實踐 85

第4章 臨床試驗數據質量與可信性  89
4.1 臨床試驗數據管理藥政法規和指導原則概述 89
4.1.1 臨床試驗數據質量和可信性管理相關的醫學通則規范 89
4.1.2 與動物研究相關的GLP 92
4.1.3 與人體臨床試驗有關的ICH-GCP和指導原則 92
4.1.4 臨床數據交換標準概念及其應用簡介 95
4.1.5 全球臨床試驗數據管理行業標準和相關國際指南 101
4.2 臨床數據質量和可信性管理 115
4.2.1 臨床數據質量和可信性的概念 116
4.2.2 臨床試驗質量和數據可信性的全球標準和要求——ALCOA+原則 117
4.3 臨床研究中的計算機化系統：目前電子數據質量和可信性的理念 128
4.3.1 計算機化系統生命周期中的質量和可信性要素 128
4.3.2 電子記錄與電子簽名的質量和可信性規范要求 132
4.3.3 電子系統的電子記錄質量和可信性規范要求 134
4.4 臨床試驗中試驗質量和數據可信性規范操作的審核要點 136
4.4.1 臨床試驗項目角色和職責與數據及其數據文件的質量和可信性 136
4.4.2 臨床試驗數據管理環節的質量和可信性 142
4.4.3 臨床試驗受試者招募環節的數據質量和可信性 145
4.4.4 臨床試驗方案依從性監查環節的質量和可信性 147
4.4.5 試驗藥物管理數據及其文件完整性的質量和可信性 150
4.4.6 生物樣本管理數據及其文件完整性的質量和可信性 153

第5章 臨床試驗的階段目標和角色職責  159
5.1 藥物研發階段 159
5.1.1 臨床前實驗 159
5.1.2 人體臨床試驗周期 173
5.1.3 試驗新藥申報階段 185
5.2 臨床試驗的計劃 186
5.3 臨床試驗項目團隊 188
5.3.1 臨床試驗團隊職責和管理 188
5.3.2 臨床試驗主要角色的職責 194
5.3.3 臨床試驗團隊在臨床試驗各階段的主要活動 199

第6章 臨床試驗的設計方法  207
6.1 臨床試驗的設計原則 207
6.1.1 隨機法 208
6.1.2 對照法 210
6.1.3 盲態法 214
6.1.4 開放法(非盲法/開盲法) 217
6.1.5 非隨機法    217
6.1.6 重復法 218
6.2 臨床試驗的設計方法 218
6.2.1 平行設計法 219
6.2.2 交叉法 219
6.2.3 析因設計法 222
6.2.4 單組設計 222
6.2.5 劑量梯度法 225
6.2.6 富集法 233
6.2.7 機動法 238
6.2.8 激將法 241
6.2.9 其他 242
6.3 綜合臨床試驗設計趨勢 244
6.3.1 籃式試驗設計 244
6.3.2 傘式試驗設計 245
6.3.3 平臺復合式試驗設計 246
6.3.4 主方案設計 247
6.3.5 無縫試驗設計 249
6.4 研究者倡導的臨床試驗 251
6.5 橋接研究 253
6.6 真實世界研究 255
6.7 上市后藥物的臨床再研究設計 259

第7章 臨床試驗項目的文件準備和培訓  263
7.1 藥政管理申請文件 263
7.2 倫理委員會審批文件 263
7.3 臨床試驗項目主檔案的建立 266
7.3.1 臨床試驗項目中心和地方文檔 266
7.3.2 研究機構臨床試驗項目文檔 266
7.4 臨床試驗項目管理和監督專用報表 270
7.4.1 管理事務報表 270
7.4.2 臨床事務報表 273
7.4.3 藥政監管報表 282
7.5 臨床試驗項目交流計劃 286
7.6 臨床試驗研究者手冊 286
7.7 臨床試驗項目監查員會議和研究者啟動會議 290
7.7.1 會議的計劃和準備 291
7.7.2 會議議程和評價 292

第8章 臨床試驗的前期準備和操作  299
8.1 臨床試驗研究者和研究機構的選擇 299
8.1.1 臨床研究環境 300
8.1.2 選擇研究者和研究機構的標準 301
8.1.3 臨床試驗研究者和研究機構的選擇過程 302
8.1.4 研究者和研究機構的初步評價 305
8.2 臨床試驗的可行性研究 307
8.3 試驗前臨床研究機構資質監查訪問 313

第9章 臨床試驗項目合同研究組織的選擇和管理  321
9.1 試驗項目合同研究組織選擇的一般原則 322
9.2 臨床試驗項目合同研究組織的角色和管理 329
9.2.1 臨床試驗監查和數據管理組織 330
9.2.2 生物樣本檢測實驗室 330
9.2.3 中心心電圖或其他專項檢測技術組織 342
9.2.4 互動語音/網絡應答系統技術組織 343
9.2.5 臨床結果評價 351
9.2.6 中心醫學影像評價或專業人士的介入和管理程序 363
9.2.7 臨床試驗保險服務公司 368
9.2.8 文件翻譯公司 370

第10章 臨床試驗的監查規范管理  373
10.1 臨床試驗全生命周期與臨床監查 373
10.1.1 臨床試驗中的主要監查活動 373
10.1.2 臨床監查員對試驗方案的解讀要求 375
10.1.3 臨床試驗流程中現場監查主要環節 376
10.1.4 常見臨床流程節點監查要素分析 378
10.2 試驗項目的監查訪問 403
10.2.1 啟動監查訪問 403
10.2.2 試驗項目中期監查活動 406
10.2.3 監查訪問的準備 408
10.2.4 監查訪問的頻率和時間 409
10.2.5 監查訪問的進行 410
10.2.6 監查訪問的后續活動 422
10.3 臨床試驗監查報告 427
10.3.1 監查報告內容要求 427
10.3.2 監查報告撰寫技術要素 429
10.4 臨床試驗項目監查計劃 431
10.5 臨床試驗涉及生物樣本流程環節規范管理的監查 434
10.5.1 試驗項目分析測試儀器運營質量的監查管理 434
10.5.2 臨床試驗實驗室原始記錄的監查要素和管理 438
10.5.3 臨床試驗冷鏈運輸的監查要素和管理 441
10.5.4 試驗項目樣本檢測數據過程及其文件完整性的監查要素和管理 444

第11章 依據風險的臨床試驗監查技術及其規范管理  449
11.1 依據風險的臨床監查的藥政監管基礎 449
11.2 風險管理的基本原理 451
11.2.1 選擇關鍵數據和流程 453
11.2.2 風險甄別 453
11.2.3 風險評估 454
11.2.4 風險監控 461
11.2.5 風險交流溝通管理 464
11.2.6 風險審核管理 466
11.2.7 風險報告管理 467
11.3 依據風險的臨床監查規范管理 467
11.3.1 遠程監查 470
11.3.2 現場監查 471
11.3.3 中心監查 472
11.3.4 風險指標和風險閾值 478
11.4 依據風險監查的通用實施流程 482
11.4.1 針對方案的風險評估計劃 482
11.4.2 核心數據變量或流程的確定 486
11.4.3 RBM 監查計劃的制訂 488
11.4.4 風險監督和評估 489
11.5 依據風險的適應性臨床監查管理 489
11.6 依據風險監查規程體系管理范疇要素 496

第12章 臨床試驗項目的結束操作和管理  499
12.1 臨床試驗項目結束的類別 499
12.2 臨床試驗項目結束中的監查活動和程序 500
12.2.1 研究機構關閉監查訪問 500
12.2.2 申辦方試驗項目的結束程序 502
12.3 臨床試驗項目結束后文件的存檔 504

第13章 受試者的招募、留置和依從性策略與管理  505
13.1 受試者的招募 505
13.1.1 受試者招募常見方法 505
13.1.2 預測招募受試者人數 512
13.2 受試者的留置 517
13.2.1 受試者留置的常見挑戰 518
13.2.2 受試者留置計劃和策略 518
13.2.3 受試者脫落風險和管理 521
13.3 GCP規程的依從性 522
13.3.1 試驗方案偏離的起源和后果 522
13.3.2 試驗方案依從性的管理 526

第14章 臨床試驗方案的撰寫和管理  533
14.1 建立臨床試驗方案的步驟 533
14.1.1 研發產品總體研發規劃和市場策略理念 533
14.1.2 試驗方案籌備程序 543
14.1.3 建立臨床方案綱要和概念表的管理 544
14.1.4 臨床試驗方案的管理 545
14.1.5 臨床試驗方案修正的管理 547
14.2 臨床試驗方案設計要素 551
14.2.1 試驗藥物/器械屬性與試驗目標 554
14.2.2 研究因素與試驗方法設計 556
14.2.3 試驗藥物/器械臨床評價偏倚的控制 559
14.2.4 試驗藥物/器械臨床評價干擾因素的控制 559
14.2.5 試驗樣本量大小與實施管理關聯性 561
14.2.6 試驗療程和數據采集的管理 563
14.2.7 試驗療效和觀察指標 564
14.2.8 試驗評價指標的設立和選擇 567
14.2.9 試驗倫理和法律因素概述 574
14.2.10 臨床試驗的統計學要求管理 574
14.3 臨床試驗項目方案綱要內容要素 575
14.4 臨床試驗方案內容和框架格式 577
14.4.1 Ⅰ期臨床試驗方案內容簡述 577
14.4.2 Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗方案內容簡述 580
14.5 臨床試驗方案修正書 589

第15章 臨床試驗病例報告表的設計和管理  591
15.1 CRF建立程序管理 591
15.1.1 數據管理計劃與CRF在試驗管理文件中的地位 591
15.1.2 CRF的設計審批 592
15.1.3 CRF質量控制評價 597
15.1.4 CRF的印刷、裝訂和運送 597
15.1.5 CRF的完成 599
15.2 CRF的設計 600
15.2.1 CRF的設計原則 600
15.2.2 CRF的結構要素 604
15.2.3 CRF的數據指標分類 605
15.2.4 CRF的設計技巧 606
15.2.5 CRF的版本控制 613
15.2.6 受試者日志的設計和管理 613
15.3 注釋CRF 618
15.3.1 注釋CRF的類別和藥政要求 618
15.3.2 注釋CRF設計的審批管理 619
15.3.3 遵循CDASH標準的CRF注釋簡介 620
15.3.4 遵循SDTM 標準的CRF注釋簡介 625
15.4 CRF設計實例 629
15.5 CRF填寫指南 649

第16章 生物利用度和生物等效性臨床試驗  657
16.1 生物利用度 657
16.2 人體生物等效性試驗 658
16.2.1 人體生物等效性臨床試驗設計 659
16.2.2 生物等效性臨床試驗中對受試者的要求 659
16.2.3 生物等效性臨床試驗中受試者的例數 660
16.2.4 生物等效性臨床試驗設計中的其他要點 661
16.2.5 特殊藥物的人體生物等效性臨床試驗設計要點 662
16.2.6 藥動學參數 672
16.3 藥物的生物藥劑學分類 672
16.4 生物等效性臨床試驗的其他應用 673
16.4.1 生產場地的變化 674
16.4.2 生產規模的改變 674
16.4.3 生產設備和工藝的變化 675
16.4.4 其他研究生物利用度和生物等效性的方法 675
16.5 生物等效性臨床試驗的預試驗 675
16.6 生物等效性臨床試驗的運營管理要點 676
16.6.1 臨床試驗前準備階段關鍵管理要素 676
16.6.2 生物等效性臨床試驗實施中的關鍵管理要素 677
16.6.3 臨床試驗結束階段關鍵管理要素 685

第17章 首次人體臨床試驗  687
17.1 臨床前動物實驗 687
17.2 藥政管理部門對臨床試驗的審批 687
17.3 首次人體臨床試驗設計 688
17.3.1 首次人體臨床試驗起始劑量的選擇 689
17.3.2 首次人體臨床試驗中劑量遞增方法 690
17.3.3 首次人體臨床試驗中受試者人數 690
17.3.4 劑量限制性毒性、最大耐受劑量、推薦Ⅱ期臨床試驗劑量 691
17.3.5 首次人體臨床試驗終點評估 691

第18章 群體藥動學應用與試驗設計  693
18.1 非線性混合作用模型法應用于群體藥動學數據分析 693
18.2 群體藥動學和藥效學在新藥研發中的應用 694
18.2.1 在臨床前動物實驗中的應用 694
18.2.2 鑒別人體藥動學偏差的起源 694
18.2.3 群體藥動學在特殊患者群體中的應用 694
18.2.4 評價人種對藥動學的影響 695
18.2.5 評價性別對藥動學的影響 696
18.2.6 吸煙狀況對藥動學的影響 696
18.2.7 同期服用的藥物對受試藥的藥動學的影響 696
18.3 群體藥動學臨床試驗設計 696
18.3.1 憑經驗來確定取樣點 697
18.3.2 用數學模型計算最佳樣本點 697
18.3.3 受試者數量 697

第19章 研究藥物相互作用的臨床試驗設計與方法  699
19.1 藥物相互作用的種類 699
19.1.1 以代謝酶為基礎的相互作用 699
19.1.2 以轉運蛋白為基礎的相互作用 700
19.2 藥物相互作用研究策略 701
19.2.1 體外實驗 702
19.2.2 人體臨床試驗 706

第20章 臨床試驗安全性警戒監督運營管理  711
20.1 試驗藥物警戒術語定義及其管理 711 
20.1.1 不良事件 712 
20.1.2 嚴重不良事件 717
20.1.3 不良事件的特性歸類和監督 718
20.1.4 臨床試驗的風險-受益比 723
20.2 藥物安全性監督、報告和管理 724
20.2.1 臨床試驗階段的藥物/器械安全性監督機制及其管理 724
20.2.2 不良事件的記錄和報告的要求和方法 730
20.2.3 嚴重不良事件數據的核對 732
20.3 臨床試驗醫學事件和藥物名稱的歸類編碼管理 735
20.3.1 醫學事件術語歸類編碼 735
20.3.2 同期服用藥品的歸類編碼管理 754
20.4 臨床試驗安全性監督實施和管理 758
20.4.1 臨床試驗安全性監督計劃 758
20.4.2 核心安全性信息的管理 763
20.4.3 設立藥物安全性風險管理委員會 766
20.5 新藥的心臟安全性監測規范 769
20.6 安全性數據的報告與質量管理 771
20.7 臨床試驗數據監督委員會 773
20.7.1 數據安全監督委員會 773
20.7.2 終點評價和判定委員會 779

第21章 上市后藥品安全性風險管理及其安全性數據分析  785
21.1 全球藥物警戒管理及其主要安全性監督和報告要求 785
21.1.1 全球藥物警戒管理及其主要指南要求 785
21.1.2 美國上市藥品安全性風險評價和減緩策略概述 787
21.1.3 歐盟藥物警戒管理規范指南概述 790
21.1.4 上市后藥品安全性監督及其報告要求 793
21.2 上市后藥物警戒的功能架構和質量體系 795
21.3 上市后藥物警戒體系中安全性信息管理 796
21.3.1 自發案例報告的管理 796
21.3.2 藥物警戒協議與上市后重點監測 801
21.3.3 定期安全性更新報告管理 802
21.4 安全性信號檢測和數據挖掘 805
21.4.1 信號檢測 806
21.4.2 信號數據挖掘 812
21.5 臨床試驗的藥物安全性數據的評價及其解析要點概述 819
21.5.1 實驗室檢測對安全性評估的意義 819
21.5.2 心電圖參數對安全性評估的意義 823
21.5.3 安全性分析中的常用參數 825
21.5.4 安全性數據常用分析和展現形式 830

第22章 臨床試驗的數據管理和分析  835
22.1 數據管理體系的建立 835
22.1.1 數據和信息的概念 835
22.1.2 數據質量管理體系的建立 835
22.2 臨床數據管理項目的準備 836
22.3 臨床試驗數據管理和統計分析主要文件的準備 837
22.3.1 數據管理計劃書 837
22.3.2 統計分析計劃書 840
22.3.3 數據核查計劃書 842
22.4 數據庫的創建和測試 844
22.4.1 數據庫的創建 844
22.4.2 數據庫的測試 844
22.5 數據輸入和核查 846
22.5.1 數據輸入 846
22.5.2 數據邏輯核查 847
22.5.3 外部數據核查 847
22.5.4 嚴重不良事件的一致性核查 849
22.6 數據庫的鎖定和數據的發布 850
22.6.1 數據庫鎖定前的數據管理工作計劃 850
22.6.2 數據庫鎖定前的數據質量評估 851
22.6.3 數據庫鎖定前的準備會議 851
22.6.4 數據審核會議及數據庫鎖定 851
22.6.5 數據庫解鎖 853
22.7 數據標準 854
22.8 隨機代碼的管理 857
22.9 臨床數據管理的質量評估指標 859
22.10 數據質量的跨部門合作與統計分析 861

第23章 電子臨床試驗管理和操作  863
23.1 電子臨床系統的應用及其管理 863
23.1.1 計算機系統軟硬件類別 865
23.1.2 電子臨床系統生命周期的應用管理 866
23.1.3 電子臨床系統設計審核管理 871
23.1.4 電子系統開發追蹤管理 872
23.1.5 電子臨床系統的風險管理 873
23.1.6 電子臨床系統的變更管理 874
23.2 電子系統的技術要求和驗證管理 876
23.2.1 系統技術指標/配置和編程 876
23.2.2 電子臨床系統的驗證文件 878
23.3 非傳統電子系統程序驗證要求簡述 889
23.3.1 定制化電子應用系統的用戶接受驗證簡介 889
23.3.2 電子應用表格軟件的用戶接受測試 890
23.3.3 其他電子系統的驗證基本要求 893
23.4 計算機輔助的臨床數據收集和管理 893
23.4.1 電子數據采集系統的特性分析 894
23.4.2 電子數據采集系統的驗證規范管理 897
23.4.3 電子數據采集系統運營的質量管理 904
23.4.4 安全性措施的實施和管理 904
23.5 電子數據采集系統的試驗項目應用規程和管理 905
23.5.1 EDC系統的使用管理和角色的責任 907
23.5.2 電子數據采集系統試驗項目應用的準備階段 908
23.5.3 電子數據采集系統試驗項目應用的實施階段 912
23.5.4 電子數據采集系統試驗項目應用的結束階段 913
23.6 電子臨床數據管理的發展趨勢 914
23.6.1 電子源文件系統在臨床試驗中的應用 914
23.6.2 適應性臨床試驗對電子臨床系統的要求 915
23.6.3 可視化技術在臨床試驗中的應用 916
23.6.4 智能化數字技術在臨床試驗中的應用展望 933

第24章 臨床試驗受試樣本的隨機化方法和管理  953
24.1 完全隨機化方法 953
24.2 變更區組隨機化方法 953
24.3 分層區組隨機化方法 954
24.4 動態適應隨機化方法——極小化程序 954
24.5 如何在臨床試驗中應用隨機化方法及實現它的步驟 955
24.6 隨機分配方案的存檔與管理 956
24.7 隨機分配方案的揭盲過程 956
24.8 應用實例 956

第25章 樣本的規模與可行性  961
25.1 離散型樣本大小的估計 962
25.1.1 離散型單樣本大小的估計 962
25.1.2 離散型多樣本大小的估計 963
25.2 連續型樣本大小的估計 963
25.2.1 連續型單樣本大小的估計 964
25.2.2 連續型多樣本大小的估計 964
25.3 生存時間型樣本大小的估計 965

第26章 臨床研究報告格式和管理  967
26.1 臨床研究報告的準備和管理流程 967
26.1.1 臨床研究報告的啟動 970
26.1.2 臨床研究報告初稿撰寫 970
26.1.3 臨床研究報告初稿審閱及修改 970
26.1.4 臨床研究給報告的質量保證要素 971
26.1.5 臨床研究報告的批準 971
26.2 臨床研究報告的內容及格式要求簡介 971
26.2.1 臨床研究報告內容簡介及其主要參考指南 971
26.2.2 臨床研究報告具體結構和內容要求 972
26.3 臨床研究報告常見形式 976
26.3.1 完整版臨床研究報告 976
26.3.2 簡要版臨床研究報告 976
26.3.3 綱要性臨床研究報告 977
26.4 臨床研究報告常見種類 977
26.4.1 臨床研究報告的藥政管理目的 977
26.4.2 臨床試驗階段的各類臨床研究報告 978

第27章 臨床試驗用藥物供應的準備和管理  981
27.1 臨床試驗用藥物的常規生命周期及其管理概述 981
27.1.1 臨床試驗用藥物生產準備階段 981
27.1.2 臨床試驗用藥物物流階段 982
27.1.3 研究機構管理臨床試驗用藥物階段 983
27.1.4 回收IP管理 986
27.2 管理試驗藥物的計劃和準備 986
27.2.1 臨床試驗藥物供應計劃 986
27.2.2 試驗藥物的標簽制作規范管理 992
27.2.3 試驗藥物包裝與貼簽規范管理 996
27.3 試驗藥物的運送、收訖和儲藏 1001
27.3.1 運送和放行文件的準備 1001
27.3.2 運送和收訖過程的監控 1003
27.3.3 試驗藥物的儲藏監督 1004
27.4 試驗藥物的管理 1006
27.4.1 試驗藥物管理手冊的準備 1006
27.4.2 試驗藥物的保管和分發管理 1006
27.4.3 試驗藥物的計量清點監查和稽查 1009
27.4.4 試驗藥物的轉運、回收和銷毀 1012
27.5 生物樣本和試驗物資的管理 1018

第28章 臨床試驗經費預算和管理  1021
28.1 公平市場價值原則 1021
28.2 臨床試驗項目成本預算規劃的一般考慮 1024
28.3 臨床試驗財務計劃的管理 1025
28.4 臨床試驗項目經費的策劃和管理 1026
28.4.1 研究者經費的預算策劃和管理 1027
28.4.2 試驗項目經費的總預算策劃和管理 1031
28.4.3 項目過程中的費用管理 1036

第29章 臨床試驗的質量保證和質量控制管理  1039
29.1 臨床試驗質量管理體系概述 1039
29.1.1 戴明環的要素和管理 1041
29.1.2 質量管理體系的基本要素 1043
29.1.3 質量控制的運行原則和管理 1049
29.1.4 質量保證的運行原則和管理 1050
29.1.5 臨床試驗過程的質量保證要素 1053
29.2 質量保證技術及其活動的基本方式和策略 1055
29.2.1 申辦方的稽查 1058
29.2.2 倫理委員會對研究機構的稽查 1064
29.2.3 藥政部門對申辦方和倫理委員會的稽查 1064
29.3 質量保證中的糾正和預防措施及管理 1072
29.3.1 糾正和預防措施的一般概述 1072
29.3.2 根源分析方法概述 1073
29.3.3 質量保證中的稽查報告管理 1079
29.4 電子臨床試驗系統的稽查/檢查 1082
29.5 臨床試驗中數據管理質量評估指標概述 1088
29.5.1 試驗項目啟動階段的數據管理質量評估 1088
29.5.2 試驗項目實施階段的數據管理質量評估 1093
29.5.3 試驗項目結束階段的數據管理質量評估 1099
29.6 質量源于設計的理念和實施管理 1101
29.6.1 質量源于設計的藥政法規基礎 1102
29.6.2 質量源于設計的規范管理 1103
29.6.3 質量源于設計的應用例證 1104

第30章 臨床試驗國際藥政事務管理和申報要求  1111
30.1 ICH的通用技術文件 1111
30.1.1 CTD模塊格式和內容介紹 1112
30.1.2 CTD/eCTD的藥政運營管理主要要素簡述 1125
30.2 歐盟臨床試驗藥政監管體系簡述 1135
30.2.1 歐盟的藥政監督管理架構 1135
30.2.2 歐盟藥政監管規范體系 1136
30.2.3 歐盟臨床試驗登記網站EudraCT數據庫簡介 1141
30.2.4 與歐盟藥政部門的溝通和交流程序 1142
30.2.5 歐盟臨床試驗申報流程和活動 1148
30.2.6 歐盟新藥市場授權審批程序和活動 1150 
30.2.7 歐盟申報資料遞交要求簡述 1156
30.2.8 歐盟特殊上市審批簡述 1158
30.2.9 歐盟上市后上市許可持有人的藥政義務和責任 1159
30.3 美國FDA臨床試驗藥政監管體系簡述 1161
30.3.1 美國FDA藥政監管架構 1161
30.3.2 FDA臨床試驗藥政監管規范 1163
30.3.3 美國臨床試驗注冊網站簡述 1165
30.3.4 與FDA的溝通和交流程序 1167
30.3.5 美國臨床試驗申請程序 1176
30.3.6 美國新藥上市批準管理 1183
30.3.7 簡要和補充新藥申請的要求 1194
30.3.8 生物藥物許可申請 1203
30.3.9 非處方藥的上市管理 1205
30.3.10 藥品專利保護和市場專營保護 1205
30.4 日本藥政監管體系簡述 1206
30.5 醫療器械申請 1214
30.5.1 美國醫療器械的監管和法規體系 1214
30.5.2 美國醫療器械上市審批規程簡述 1215
30.5.3 醫療器械申報文件內容基本要求 1219
30.5.4 醫療器械臨床試驗申報及其藥政管理要求 1223
30.5.5 醫療器械上市后監管 1224
30.6 孤兒藥申請 1225
30.7 試驗藥物早期接觸計劃 1226
30.7.1 歐盟藥物早期接觸計劃管理簡述 1226
30.7.2 美國藥物早期接觸計劃管理簡述 1227
30.8 藥政注冊策略計劃簡介 1230
30.9 基因治療藥物的全球藥政法規簡述 1233

第31章 臨床試驗的項目管理和運營操作  1239
31.1 臨床試驗項目管理和操作的特性和范疇 1239
31.1.1 項目管理的主要角色作用 1239
31.1.2 項目經理的基本知識要求 1242
31.1.3 項目管理的實踐技能與素質 1244
31.1.4 項目管理中的分工合作模式 1247
31.2 項目管理計劃制訂方法概述 1250
31.2.1 項目管理中的工作包管理規劃 1250
31.2.2 項目管理中的時間分解管理規劃 1253
31.2.3 項目管理計劃中的邏輯關系網絡圖 1255
31.2.4 時間順序邏輯關聯性管理和關鍵路徑的控制 1256
31.2.5 項目里程碑和重要事件管理 1261
31.3 試驗項目的人力資源計劃管理 1263
31.3.1 試驗項目人力資源需求分析 1263
31.3.2 臨床試驗團隊章程和資源管理 1265
31.4 臨床試驗項目管理和操作的控制 1266
31.4.1 對試驗方案的理解和把握 1267
31.4.2 試驗項目啟動和計劃管理 1274
31.4.3 試驗項目實施和監控管理 1277
31.4.4 項目管理與項目完成/交付結果數據 1291
31.4.5 試驗項目結束或關閉管理 1294
31.4.6 臨床試驗中跨部門的項目管理 1300
31.5 臨床試驗中的項目管理計劃 1306
31.6 試驗項目的外包服務管理 1311
31.7 項目管理的交流及其項目會議管理 1316
31.7.1 項目管理中的交流管理 1316
31.7.2 項目管理中的主要會議管理 1318

第32章 臨床試驗的醫學監察  1321
32.1 醫學監察在臨床試驗各個階段的作用和職責 1321
32.1.1 臨床試驗計劃和準備階段 1322
32.1.2 臨床試驗實施階段 1322
32.2 醫學監察員職責的具體執行 1323
32.2.1 醫學監察計劃 1323
32.2.2 醫學相關問題的溝通 1325
32.2.3 臨床數據的醫學審核 1325
32.2.4 受試者入選資格審核 1331
32.2.5 方案偏離的醫學監察 1332
32.2.6 相關實驗室檢測值審核及其警示監察 1332
32.2.7 嚴重不良事件的醫學監察 1334
32.2.8 醫學編碼的醫學監察 1336
32.2.9 其他要素的醫學監察 1336

第33章 醫療器械和體外診斷試劑的臨床試驗藥政要求和管理  1337
33.1 醫療器械的定義和分類 1337
33.2 醫療器械臨床試驗藥政要求和管理 1340 
33.2.1 臨床試驗的必需文件和步驟 1340
33.2.2 臨床試驗方案設計的一般考量 1341
33.3 醫療器械和藥物臨床試驗的主要區別 1346
33.4 體外診斷試劑臨床試驗的藥政要求和管理 1347
33.4.1 體外診斷試劑臨床試驗分類及樣本要求 1347
33.4.2 體外診斷試劑技術文件的要求 1348
33.4.3 體外診斷試劑臨床試驗的設計原則 1348
33.4.4 體外診斷試劑臨床試驗程序的特點和要求 1350

參考文獻  1352

附錄1 臨床試驗招募策略計劃總結表  1359

附錄2 世界各國和地區臨床試驗藥監和倫理委員會審批程序和時間一覽表  1362

附錄3 醫療器械產品分類方法流程圖  1367

中英文術語對照  1370

索引  1387